Van Nistelrooy sinh ngày 1/7/1976 tại Oss, North Brabant (Hà Lan). Có một chi tiết rất thú vị là anh sinh cùng ngày, cùng tháng, cùng năm với một chân sút cũng rất nổi tiếng của Hà Lan là Patrick Kluivert (cả hai cũng cao tương đương nhau: 1,88m). Sau khi đầu quân cho một số đội bóng nghiệp dư như Nooit Gedacht và Margriet, Van Gol bắt đầu chơi bóng chuyên nghiệp với tư cách là cầu thủ của CLB hạng Hai Den Bosch vào năm 1993. Lúc đầu, Nistelrooy thi đấu ở vị trí tiền vệ trung tâm, nhưng các HLV đã nhanh chóng nhận ra tài săn bàn của cầu thủ này nên đã để anh đá như một tiền đạo.

Sự nghiệp của Nistelrooy bước sang một trang mới khi anh được PSV Eindhoven mua về từ Heerenveen vào năm 1998 với giá 6,3 triệu euro (Heerenveen đã lời to vì trước đó họ chỉ phải trả Den Bosch có 300.000 euro để đổi lấy một trong những tiền đạo xuất sắc nhất trong làng bóng đá thế giới).

Tại PSV, tài năng của Nistelrooy đã được bộc phát khi anh ghi tới 31 bàn/34 trận ở mùa giải đầu tiên các bên hợp tác với nhau. Kết thúc mùa bóng, PSV đoạt chức vô địch Hà Lan, còn Nistelrooy giành danh hiệu vua phá lưới cũng như cầu thủ xuất sắc nhất mùa. Với những gì đã làm được, không có gì khó hiểu khi Nistelrooy được triệu tập vào ĐT Hà Lan. Trận đấu ra mắt của anh trong màu áo ĐTQG là trận hòa 1-1 giữa Hà Lan và Đức hôm 18/11/1998 (giao hữu).

Ở mùa giải tiếp theo, cựu tiền đạo Hamburg tiếp tục thi đấu ấn tượng khi ghi được 29 bàn/23 trận và giúp PSV bảo vệ thành công ngôi vô địch. Sự xuất sắc của Nistelrooy đã giúp anh lọt vào “tầm ngắm” của BLĐ M.U. Sau khi lặn lội sang tận Hà Lan và chứng kiến màn trình diễn chói sáng của Val Gol trong trận đấu với đội bóng cũ Heerenveen, chính con trai Sir Alex là Darren Ferguson đã cầu xin “Ông già gân” đưa cầu thủ này về Old Trafford: “Van Nistelrooy sở hữu những kỹ năng đáng kinh ngạc, bố phải mang anh ta về M.U ngay lập tức”.

Rốt cuộc, Sir Alex đã chiều ý con trai khi thuyết phục BLĐ M.U bỏ ra 19 triệu bảng để chiêu mộ Nistelrooy vào tháng 5/2000. Vụ chuyển nhượng đình đám này sau đó đã bị hoãn lại đến mùa Hè năm sau, bởi Nistelrooy bị đứt dây chằng đầu gối và phải bỏ lỡ Euro 2000.

Đúng như tuyên bố đầy tự tin của Nisterooy (“mức phí chuyển nhượng 19 triệu bảng không phải là gánh nặng mà nó chỉ là động lực giúp tôi thăng tiến”), ngôi sao tới từ Hà Lan đã chứng tỏ được rằng anh hoàn toàn xứng đáng được đứng trong hàng ngũ của một đội bóng lớn như M.U. “Nổ súng” trong một số trận giao hữu trong giai đoạn khởi động cho mùa giải mới chưa đủ, Nistelrooy còn ghi 1 bàn vào lưới Liverpool (cúp Charity Shield) và lập cú đúp giúp M.U đánh bại Fulham 3-2 ngay ở trận đấu đầu tiên ở Premier League.

Kết thúc mùa giải 2001/2002, Nistelrooy ghi tới 36 bàn cho M.U trên mọi mặt trận, một sự khởi đầu không thể tuyệt vời hơn với một cầu thủ mới chân ướt chân ráo đặt chân tới xứ sở sương mù. Trong năm mùa giải khoác áo M.U, Nistelrooy giành được 4 danh hiệu là vô địch Premier League 2002/2003, giành FA cúp 2003/2004, vô địch cúp Liên đoàn 2005/2006 và đăng quang ở FA Community Shield 2003.

Số danh hiệu trên không phải là nhiều, nhưng về phương diện cá nhân thì Nistelrooy hoàn toàn có thể tự hào với những gì mình làm được. 3 lần giành danh hiệu vua phá lưới Champions League, được Barclays và hiệp hội cầu thủ chuyên nghiệp bầu là cầu thủ xuất sắc nhất giải Ngoại hạng Anh, ghi bàn trong 10 trận liên tiếp thực ra mới chỉ là một trong rất nhiều những kỳ tích gắn liền với Nistelrooy.

Mùa Hè năm 2006, sau khi gặp phải một số vấn đề với HLV Alex Ferguson và Cristiano Ronaldo, Nistelrooy bị đẩy sang Real Madrid với giá 14 triệu euro. Chiêu mộ Van Gol được xem là một trong những quyết định sáng suốt nhất của BLĐ đội bóng Hoàng gia Tây Ban Nha. 

Ngay ở mùa giải đầu tiên chơi cho “Kền kền trắng”, Nistelrooy đã ghi tới 25 bàn ở La Liga, anh vừa trở thành vua phá lưới giải đấu số 1 Tây Ban Nha vừa cùng Real lên ngôi vô địch. Sau khi giúp Real bảo vệ thành công ngôi vô địch La Liga và giành siêu cúp Tây Ban Nha năm 2008, Nistelrooy thường xuyên bị chấn thương hành hạ trước khi chuyển sang Hamburg vào đầu năm 2010.

Kể từ thời điểm ấy, gánh nặng tuổi tác đã bắt đầu ảnh hưởng tới Nistelrooy. Tuy nhiên, Van Gol vẫn tạo ra được những khoảnh khắc ấn tượng, chẳng hạn như cú hat-trick mà anh ghi được vào lưới Torgelower SV Greif (cúp QG Đức). Trong giai đoạn Real mất cả Gonzalo Higuaín lẫn Karim Benzema vì chấn thương, đội bóng Hoàng gia Tây Ban Nha thậm chí còn tìm cách đưa anh trở lại Bernabeu. Đáng tiếc, kế hoạch của họ đã bất thành vì BLĐ Hamburg thẳng thừng từ chối.

Mùa Hè năm 2011, Nistelrooy rời nước Đức để ký hợp đồng một năm với Malaga. Tại bến đỗ mới, cầu thủ rất ít khi ghi bàn từ ngoài vòng cấm này chỉ "nổ súng" có 5 lần trước khi tuyên bố giải nghệ vào năm ngày 14/5/2012. Tuy có sự nghiệp lừng lẫy ở cấp độ CLB, song Nistelrooy lại không có duyên với ĐTQG Hà Lan.

Như đã đề cập ở trên, Nistelrooy từng bỏ lỡ Euro 2000 vì chấn thương, anh cũng không tham dự World Cup 2002 do ĐT Hà Lan không vượt qua được vòng loại. Ở chiến dịch vòng loại World Cup 2010 và Euro 2012, Nistelrooy đều có những đóng góp nhất định cho ĐT Hà Lan, nhưng cuối cùng anh lại không có tên trong danh sách Oranje tham dự vòng chung kết. Trong 13 năm thi đấu cho ĐT Hà Lan (từ năm 1998 đến 2011), Nistelrooy đã chơi tổng cộng 79 trận và ghi được 35 bàn.