Sự nghiệp của Berbatov ở M.U bắt đầu bằng trận thua 1-2 trước Liverpool mùa 2008/09. Nó dường như báo hiệu cho sự khó khăn mà tiền đạo này phải trải qua ở sân Old Trafford. Trong 2 mùa đầu tiên, Berbatov dù được kỳ vọng rất nhiều nhưng chỉ ghi được 26 bàn trong 86 lần ra sân trên tất cả các mặt trận. Nhiều áp lực, chỉ trích nhằm vào Berbatov bởi lối chơi thong dong, chậm chạp, nghệ sĩ nhưng lại lạc lõng với các vệ tinh xung quanh.

Nhưng đến mùa giải 2010/11, Berbatov đã đứng dậy, ngay chính nơi từng ngã xuống. Ngày 19/9/2010, M.U tiếp đón Liverpool trong trận đấu thuộc khuôn khổ Ngoại hạng Anh. Berbatov đã tỏa sáng rực rỡ với một cú hat-trick đem về chiến thắng 3-2 cho M.U. Đáng nhớ nhất trong 3 bàn thắng của anh là pha móc bóng nghệ thuật vào lưới Pepe Reina. 

Liverpool của Roy Hodgson lúc đó với khá nhiều hảo thủ trong đội hình như Fernando Torres hay Steven Gerrard, tràn đầy tự tin hành quân tới sân Old Trafford. Mặc dù vậy, M.U vẫn áp đặt được thế trận khi trận đấu bắt đầu. Một vài cơ hội đã được Quỷ đỏ tạo ra về phía khung thành Liverpool, song phải đến phút 42, họ mới có bàn thắng mở tỷ số.

Từ pha đá phạt góc bên cánh trái của Ryan Giggs, Berbatov đã khôn khéo đè mặt Torres, người theo kèm anh để đánh đầu tung lưới Reina. Đây cũng là bàn thắng duy nhất trong hiệp 1.

Đến phút 59, Berbatov đã làm cầu trường Old Trafford phải ngỡ ngàng và thán phục với pha xử lý bóng nghệ thuật của mình. Nani tạt bóng hơi lỡ tầm lao vào của Wayne Rooney và Berbatov, nhưng tiền đạo người Bulgaria đã khéo léo đỡ bóng lại bằng đùi, rồi xoay người móc bóng. Pha dứt điểm của Berbatov đưa bóng đập xà ngang vào lưới trong sự bất lực của một Reina đứng chôn chân trong khung thành.

Không chịu dễ dàng khuất phục M.U, Liverpool tràn lên tấn công những phút tiếp theo. Và những người kéo lại trận đấu cho Liverpool vẫn là 2 cái tên quen thuộc Torres và Gerrard. Phút 64, Torres ngoặt bóng khéo léo trong vòng cấm M.U, buộc Jonny Evans phải phạm lỗi. Gerrard bước lên đá phạt penalty và thành công.

Chỉ 6 phút sau, Gerrard giúp Liverpool gỡ hòa từ một pha đá phạt nữa, lần này là từ ngoài vòng cấm. Lúc này, trận đấu trở về vạch xuất phát. M.U cần một người hùng cứu họ khỏi trận hòa bẽ mặt 2-2 với Liverpool, dù đã dẫn trước 2 bàn. Phút 84, người hùng đó xuất hiện và không ai khác, chính là Berbatov.

Từ pha tạt bóng của John O’Shea, Berbatov bật cao đánh đầu hiểm hóc, hoàn tất cú hat-trick, ấn định tỷ số 3-2 cho M.U. Với chiến thắng này, Quỷ đỏ tiếp tục duy trì khởi đầu tốt ở Ngoại hạng Anh mùa 2010/11. Cuối mùa đó, M.U lên ngôi vô địch. Về phía cá nhân Berbatov, anh cùng Carlos Tevez chia sẻ ngôi Vua phá lưới Ngoại hạng Anh 2010/11 với 20 bàn thắng.