Mùa hè 2013, Isco rời Malaga đến Real theo bản hợp đồng trị giá 30 triệu euro. Isco ra mắt Real ở trận khai màn La Liga mùa 2013/14 gặp Betis trên sân Bernabeu. Tiền vệ người Tây Ban Nha ghi bàn ấn định tỷ số 2-1 đem về chiến thắng cho Real và có một màn ra mắt tuyệt vời.
Kể từ đó, Isco trải qua nhiều thăng trầm ở sân Bernabeu. Anh thi đấu dưới sự dẫn dắt của 3 đời HLV là Ancelotti, Benitez và Zidane. Với Ancelotti, Isco có được suất đá chính. Tiếp đó, tiền vệ 25 tuổi gần như biến mất dưới thời Benitez rồi trải qua khoảng thời gian đầu khó khăn dưới sự chỉ đạo của Zidane. Đến mùa này, Isco tỏa sáng, chiếm lại được sự tin tưởng của Zidane và được ra sân đá chính thường xuyên hơn.
Tính tổng cộng từ mùa hè 2013 đến nay, Isco đã thi đấu 201 trận cho Real, nhiều nhất đội hình Kền kền trắng. Chỉ Ronaldo là có số lần ra sân ngang bằng với Isco. Tất nhiên, Ronaldo đá chính nhiều hơn Isco, 197 trận so với 143 trận. Trong 201 trận Isco ra sân, Real thắng 152 trận.
Cụ thể, Isco khoác áo Real ở 133 trận tại La Liga, 42 trận tại Champions League, 18 trận tại cúp Nhà vua, 3 trận tại FIFA Club World Cup, 3 trận ở Siêu cúp châu Âu và 2 trận ở Siêu cúp Tây Ban Nha. Anh đóng góp 34 bàn và 47 trận cho Real trong 201 trận đấu đó. Cùng với Real, Isco đã đoạt được nhiều danh hiệu, trong đó đáng kể nhất là 3 chức vô địch Champions League và 1 danh hiệu La Liga.
