Một lần nữa sân chơi Champions League là nơi để những nền bóng đá lớn nhất châu Âu khẳng định được sức mạnh, phô trương thanh thế của mình. Ngoại hạng Anh tiếp tục đóng góp 3 đại diện ở vòng tứ kết là Man City, Chelsea và Liverpool. Đây cũng là 3 đội bóng đã dắt tay nhau vào tứ kết ở mùa giải trước, trước khi Man City và Chelsea tạo thành cuộc nội chiến của những người Anh trong trận chung kết.
Man United là đại diện duy nhất của bóng đá Anh dừng chân ở vòng 1/8 sau thất bại ngay trên sân nhà trước Atletico Madrid, đội bóng đầu tiên trong lịch sử sân chơi Champions League từng đánh bại cả 3 nhà vô địch Anh (Man United, Chelsea và Liverpool) ở các vòng knock-out Champions League.
Việc Atletico Madrid vượt qua Man United cũng giúp La Liga bảo toàn 3 đại diện ở vòng tứ kết. Ngoài Atletico Madrid, La Liga còn có sự góp mặt của đội bóng giàu truyền thống nhất lịch sử giải đấu, CLB Real Madrid và nhà ĐKVĐ Europa League, Villarreal, đội có lần thứ 2 trong lịch sử đội bóng giành vé vào tứ kết Champions League.
Ngoài 6 đại diện của Ngoại hạng Anh và La Liga, vòng tứ kết Champions League còn có cái tên quen thuộc, Bayern Munich - đội bóng có mùa giải thứ 3 liên tiếp giành vé vào vòng đấu dành cho 8 đội xuất sắc nhất. Đội bóng nằm ở cùng bảng đấu với Bayern Munich, CLB Benfica cũng đã gây bất ngờ bằng việc vượt qua đội bóng toàn thắng tại vòng bảng là Ajax để có mặt tại tứ kết, lần đầu tiên kể từ mùa 2015/16.
Sự thống trị của Ngoại hạng Anh và La Liga đồng nghĩa với việc những nền bóng đá khác trải qua một mùa giải đáng thất vọng. PSG đã không thể có mùa giải thứ 3 liên tiếp lọt vào tứ kết dù đội bóng thủ đô Paris đã tiến rất gần đến điều này. Tuy nhiên, bản lĩnh kém cộng thêm sự thiếu tập trung đã khiến PSG ôm hận trước Real Madrid, đội bóng giàu kinh nghiệm và giàu thành tích nhất đấu trường Champions League.
Cùng với PSG, một đại diện khác của Ligue 1 là Lille cũng đã chấm dứt cuộc phiêu lưu của mình tại đấu trường danh giá nhất châu Âu khi toàn thua cả 2 trận trước nhà ĐKVĐ Chelsea. Điều này đồng nghĩa, Ligue 1 sạch bóng đại diện ở vòng tứ kết.
Ngoài Ligue 1, Serie A cũng không còn đại diện nào tham chiến ở vòng tứ kết, sau khi Juventus ôm hận trước hiện tượng Villarreal và Inter Milan dừng chân bởi ứng cử viên hàng đầu cho chức vô địch, Liverpool.
Mùa hè 2021 chứng kiến cả Cristiano Ronaldo và Lionel Messi thay đổi CLB. Ronaldo tái ngộ với đội bóng đã nâng tầm anh thành ngôi sao, Man United. Messi lại rời đội bóng nơi anh gắn bó từ thời niên thiếu để chuyển sang đội bóng giàu tham vọng PSG. Thế nhưng trong màu áo đội bóng mới, cả hai siêu sao này không thể giúp ích quá nhiều.
PSG của Messi đã bị loại bởi Real Madrid, trong khi Ronaldo dù gặp "con mồi" quen thuộc Atletico Madrid nhưng anh đã tịt ngòi cả hai trận đấu và chứng kiến Man United cay đắng chia tay giải đấu. Đây là mùa giải thứ hai liên tiếp Ronaldo và Messi đều dừng chân ngay ở vòng 1/8. Có lẽ, thời của những tượng đài Champions League đã hết.
Theo thể thức của giải đấu, bắt đầu từ vòng tứ kết việc bốc thăm chia cặp là ngẫu nhiên và các đội bóng cùng quốc gia, hay cùng bảng đấu vẫn phải đối đầu nhau nếu bốc thăm trúng. Việc có tới 6 đại diện của hai nền bóng đá Tây Ban Nha và Anh góp mặt ở vòng tứ kết đồng nghĩa với việc sẽ có những cuộc nội chiến Man City vs Liverpool, Man City vs Chelsea, Liverpool vs Chelsea hay derby thành Madrid giữa Real Madrid vs Atletico Madrid.
Man City đang được xem là ứng cử viên hàng đầu cho chức vô địch, khi tỷ lệ đặt cược cho nửa xanh thành Manchester là 2/1 (đặt 1 ăn 2). Đứng sau Man City là Liverpool - đối thủ đang cạnh tranh quyết liệt với họ ở đấu trường Ngoại hạng Anh. Tỷ lệ đặt cược cho Liverpool là 3/1 (đặt 1 ăn 3). Bayern Munich đứng thứ 3 trong danh sách với tỷ lệ đặt cược 7/2 (đặt 2 ăn 7).
Việc Ajax sớm bị loại ngay vòng 1/8 khiến chân sút Sébastien Haller (11 bàn thắng) không còn cơ hội đua tranh với tiền đạo Robert Lewandowski của Bayern Munich, người đang dẫn đầu danh sách ghi bàn với 12 pha lập công. Hai cái tên khả dĩ nhất có thể bắt kịp Lewandowski là Karim Benzema (Real Madrid) và Mohamed Salah (Liverpool), những người đang cùng có 8 bàn thắng.
